“定制婴儿”，你能接受吗
基因编辑技术被认为可用来定制“完美人体”，但在应用层面面临许多伦理问题。 新华社发 如果一位医生告诉你，在婴儿出生以前，就可以采用基因编辑技术，根据你的意愿为其“定制”发色、肤色，乃至智商——你会认为这是一个好主意吗？ 自诞生以来，基因编辑技术既给人类带来了前所未有的惊喜，也引起了不小的争议。那么，基因编辑技术原理是什么？最新研究进展如何？这把“神奇的剪刀”究竟有什么用？ 让我们来听听北京大学生命科学学院研究员魏文胜和哈尔滨工业大学生命科学与技术学院院长黄志伟这两位教授怎么说。 基因编辑咋编辑 如同对文本进行修改一样，首先把错误或想要修改的地方找出来，然后使用工具，插入、删除或者改写一段“文字” 了解基因编辑的原理，首先要弄懂什么是基因。基因是具有遗传效应的DNA（脱氧核糖核酸）片段，它能控制生物的性状，支持生命的基本构造和性能。自DNA发现以来，科学家们一直在尝试进行“基因编辑”，比如培育更高产的小麦、选育毛色更可爱的宠物……这些懵懂的“原始实验”从未间断。 专家介绍说，基因编辑就是特异性地来改变目标基因序列的技术。如同对文本进行修改一样，首先要把错误或想要修改的地方找出来，然后使用工具，按照修改的意图，插入、删除部分词句或者改写一段“文字”。当然，基因编辑是在细胞内对基因序列进行类似的操作，过程更加复杂：首先需要用一种复合体把目标基因序列特异性地识别出来，以避免“伤及无辜”；复合体再将DNA的双链剪断，在目标基因序列上制造断裂端，这时细胞自身的DNA修复机制马上会启动，对断裂端进行修复，让它重新连接起来。如果在修复过程中，有一个“模板”存在，细胞就会以此为标准进行修复，基因编辑就此完成。 这种能切割的复合体必须是一把自带“导航系统”的“剪刀”，即包含DNA识别区域和DNA切割区域。“剪刀”在基因编辑的过程中至关重要，因此找到更好用的“剪刀”一直是基因编辑的主要任务。 这把“剪刀”就是人工核酸酶。20世纪90年代，锌指核酸酶（ZFNs）出现，该技术由锌指蛋白实现对DNA的识别，由核酸酶进行精准切割。经过十几年的发展，锌指核酸酶技术已应用于果蝇、斑马鱼、大鼠、小鼠等多种模式动物的遗传研究，成功实现了基因的修饰。2005年，它还首次实现了对人类细胞基因的定点修饰。然而，锌指核酸酶的精确度要建立在庞大的锌指表达文库之上，从中筛选出锌指蛋白，耗时费力，成本也高，因此没有得到大规模的应用。 另一把“剪刀”是类转录激活因子核酸酶（TALENs），理论上它可以实现对任意基因序列的编辑，原理与锌指核酸酶技术相似。虽然它在筛选、构建方面要容易一些，但同样比较繁琐，还可能引起机体免疫反应。 魏文胜指出，虽然锌指核酸酶、类转录激活因子核酸酶的使用门槛比较高，但是在一些领域如基因治疗中，仍然有重要的价值。 CRISPR为何火 CRISPR是一个平民化的“神奇剪刀手”，更便宜、更便捷、靶向更加准确 让基因编辑真正变得简便好用的，是一把叫CRISPR的基因“剪刀”。 细菌是在自然界分布最广、个体数量最多的有机体。和大多数生物一样，细菌也会受病毒感染，使其成为正常细菌的杀手——噬菌体。在漫长的进化过程中，细菌逐渐有了自己的应对之策——免疫系统。20世纪80年代末，研究人员在观测大肠杆菌时发现，在细菌基因的尾端，有一些看上去很奇怪的重复序列。这些序列随后被命名为成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）。病毒性感染就像定时炸弹，在它“爆炸”之前，细菌只有很短的时间来处理，而CRISPR就是一个“拆弹专家”。 CRISPR是如何“拆弹”的？研究人员注意到，这些重复的序列之间总是由一些很古怪的间隔区（spacer）隔开，这些间隔区之所以看上去很古怪，是因为它们根本就不是细菌自身所有的东西，而是从噬菌体病毒的DNA上“剪”下来的小片段。简言之，细菌细胞产生CRISPR相关蛋白（Cas蛋白），在病毒入侵之后，Cas蛋白便会结合到病毒DNA上，从上面“剪”下一块病毒DNA，然后将其转运到细菌细胞的基因组，插入其中，使之成为一处“间隔区”。从此以后，细菌细胞便会利用这一间隔区来识别与之相对应的病毒，实现对病毒再次入侵的免疫应答。更神奇的是，CRISPR系统还可以将获得的部分DNA片段整合进基因组，形成记忆并遗传，从而可以保护后代的细胞免受病毒的攻击，就像随身带了一张基因的“疫苗接种卡”。 “科学家很快意识到，基于这种精确的靶向功能，CRISPR/Cas9系统可以被设计开发成一种高效的基因编辑工具，只要将被编辑的细胞基因组DNA看作病毒或外源DNA就可以了，从而使我们可以利用RNA（核糖核酸）来引导Cas9蛋白实现对多种细胞基因组的特定位点进行修饰。”黄志伟说。 在CRISPR/Cas9技术中，基因编辑的实现需要这两个工具——向导核糖核酸（gRNA）和Cas9蛋白，其中Cas9蛋白具有切割DNA片段的功能，可使DNA发生双链断裂，进而诱导细胞产生DNA 损伤修复。gRNA与Cas9蛋白结合在细胞中，会形成复合体，它会“检索”细胞中所有的DNA，找到与其内部gRNA的序列相对应的位点，然后连接，让Cas9蛋白质精确地把相关DNA“剪”掉，从而实现了对细胞中目标基因的编辑。“打个比方，CRISPR系统相当于一枚导弹，gRNA相当于它的引导部，而蛋白就相当于它的战斗部。剪切不同基因的时候，只要改变gRNA的序列就可以了。”黄志伟说。 与锌指核酸酶、类转录激活因子核酸酶技术相比，CRISPR技术显得非常“平民化”，它无物种限制、成本低、易上手、实验周期短、靶向更加准确，节省了大量的时间和成本。科学家希望用这种技术对人类的基因进行编辑，以达到治疗疾病的目的，同时也希望将这种技术用到作物的改良之中。 “事实证明，CRISPR技术非常强大，因为它改写的是底层的密码。”魏文胜说。横空出世的CRISPR/Cas9基因编辑技术被《科学》杂志评为2015年最重要的“突破性发现”，并被科学家认为是20世纪70年代以来最重要的基因工程技术。 基因编辑不能滥用 这一技术利器不能“为所欲为”，必须严格遵守相关原则和标准 大红大紫的CRISPR技术把基因编辑带到了“十字路口”。“首先是技术本身的问题。就CRISPR技术来说，虽然它很好用，但是基因‘剪刀’并不是越锋利越好，既然它能够‘中靶’，就同时存在‘脱靶’的可能，‘滥杀无辜’的情况不能完全避免。”魏文胜说。 更让科学家担心的是，由于人类基因组也可以成为CRISPR的编辑对象，与此相关的伦理和安全准则相对滞后，可能带来一系列的问题。比如“定制婴儿”，如果对人类的胚胎进行编辑，一些来自父母的遗传疾病可以被消除，父母缺乏的基因也可以被添加。 魏文胜认为，目前对一些技术的讨论还仅仅停留在理论的层面上，比如定制一个“高智商”的婴儿，影响人类智力的基因有很多，改变哪个基因或哪几个基因会提高人的智力？这方面的知识尚不具备，而伦理问题也确实需要谨慎。我们应该更多地关注技术的监管和引导问题，把技术引导到良性发展的轨道上来。 为此，美国科学院和美国医学院成立了由全球22位学者组成的人类基因编辑研究委员会，就人类基因编辑的科学技术、伦理与监管开展了全面的研究，并于今年2月向全世界正式发布其研究报告。报告指出，人类基因编辑这一技术利器不能“为所欲为”，必须“按规矩行事”，严格遵守相关原则和标准。 对于体细胞基因编辑，报告提出4条原则：利用现有的监管体系来管理人类体细胞基因编辑研究和应用，限制其临床试验与治疗在疾病与残疾的诊疗与预防范围内，从其应用的风险和益处来评价安全性与有效性，在应用前需要广泛征求大众意见。 报告还提出，各国可以参照本研究的成果与建议，结合自身国情及现有法律，来制定人类基因编辑的管理条例，甚至立法。黄志伟说：“技术本身的前景非常好，下一步相关的法律和制度也要跟上，保证在一定的框架内让基因编辑更好地服务于我们。” “基因编辑技术如果使用不当，的确有可能造成一定的风险。”魏文胜表示，“但是从另一方面来看，正因为如此，才应该更多地去了解并掌握这项技术——我们对它的了解越多、越充分，才有更大的机会将它引导到正确的方向上来。”
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